Nota Anvisa: Publicação de artigo na revista The Lancet sobre a vacina Sputnik

A nota também apresenta como está a análise da vacina russa na Agência.

Após a publicação de nota nesta terça-feira (2/2) pela Anvisa, o laboratório União Química informou à Agência que a vacina que pretende trazer para uso emergencial terá o mesmo padrão de temperatura e conservação da desenvolvida na Rússia e que teve dados publicados na revista The Lancet.

Conforme publicado, a condição de temperatura e conservação indicada é de -18°C.

Na nota abaixo, a Anvisa se pronuncia sobre a publicação da revista The Lancet e apresenta de forma resumida alguns pontos observados na análise das informações fornecidas até o momento pela União Química, destacando as providências que cabem ao laboratório no processo de análise da vacina Sputnik pela agência reguladora brasileira.  

NOTA 

A publicação de um estudo clínico em revista científica de referência é uma boa notícia. Entretanto, para se concluir sobre a eficácia e a segurança da vacina, a autoridade reguladora precisa ter acesso aos dados completos gerados nos estudos não clínicos e clínicos fases I, II e III. 

Importante ressaltar que a temperatura recomendada para armazenamento da vacina Sputnik V na forma líquida é não superior a -18ºC, como mencionado no referido artigo.  

Novos estudos deverão ser realizados caso haja interesse por parte do fabricante nacional em alterar as recomendações sobre a temperatura de armazenamento da vacina no Brasil.  

A Organização Mundial da Saúde (OMS) ressalta que os países que estão introduzindo vacinas para usar devem garantir que “as vacinas atendam a rigorosos padrões internacionais de segurança, eficácia e qualidade, e para acelerar a prontidão para a implantação.” (27th WHO Regulatory Update on COVID-19, 24 January 2021). 

Quanto ao status do processo de solicitação de anuência para a condução dos estudos clínicos fase III no Brasil, que é um dos pré-requisitos para se pleitear a autorização de uso emergencial da vacina no país, o processo que analisa a vacina Sputnik continua aguardando o cumprimento de exigências técnicas pela empresa, dentre as quais:  

1. (DDCM – BROCHURA DO INVESTIGADOR – Estudos Clínicos): esclarecimentos sobre a grande variação de resultado em relação aos AC IGGs específicos e AC neutralizantes;   

2. (DDCM – BROCHURA DO INVESTIGADOR – Estudos Clínicos): dados de validação dos testes de AC neutralizantes;   

3. (DDCM – BROCHURA DO INVESTIGADOR – Estudos Clínicos): esclarecimentos sobre como está planejada a avaliação da consistência de lote;    

4. (DDCM – MEDICAMENTO EXPERIMENTAL): a empresa deve enviar os dados completos de qualidade;        

5. (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO – DEEC – Estudo Fase 3 – SYN 002/20 – RESIST): esclarecimentos sobre a não inclusão de participantes de pesquisa acima de 65 anos que tenham comorbidades, uma vez que essa seria a população que provavelmente mais poderia se beneficiar do uso da vacina;      

6. (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO – DEEC – Estudo Fase 3 – SYN 002/20 – RESIST): avaliação de imunogenicidade em intervalos menores daqueles previamente apresentados (28, 42, 180, 270 e 360);       

7. (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO – DEEC – Estudo Fase 3 – SYN 002/20 – RESIST): avaliação a resposta celular por meio de outras citocinas além de interferon gama (IFN-ɣ) e também por meio da relação Th1/Th2;       

8. (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO – DEEC – Estudo Fase 3 – SYN 002/20 – RESIST): esclarecer o que seria o placebo a ser utilizado no estudo clínico proposto;       

9. (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO – DEEC – Estudo Fase 3 – SYN 002/20 – RESIST): deixar de forma mais explícita, no protocolo apresentado, que haverá a inclusão de participantes soropositivos;       

10. (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO – DEEC – Estudo Fase 3 – SYN 002/20 – RESIST): esclarecimentos sobre os sintomas apresentados no protocolo para avaliação de Covid-19;       

11. (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO – DEEC – Estudo Fase 3 – SYN 002/20 – RESIST): informações a respeito dos testes a serem realizados para avaliação de citocinas, anticorpos e virologia (PCR). Inclusive, informar como as amostras serão coletadas, armazenadas e se serão avaliadas por meio de laboratório central ou local;       

12. (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO – DEEC – Estudo Fase 3 – SYN 002/20 – RESIST): recomendamos fortemente a utilização de randomização 1:1. Esta é a recomendação do guia FDA para vacina de Covid e está sendo utilizada em todas outras vacinas de Covid. A utilização e randomização 1:1 juntamente com a análise interina é preferível à randomização proposta no protocolo de 3:1, na qual esta última necessita de diversos ajustes de metodologia estatística, tanto a análise final quando a análise interina, cálculo amostral e estimação de todos os parâmetros. Incluir qual o programa que será utilizado para randomização e alocação dos participantes;   

13. (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO – DEEC – Estudo Fase 3 – SYN 002/20 – RESIST): o cálculo amostral apresentado considerou somente a eficácia da vacina. O cálculo amostral deverá considerar todos os parâmetros a serem avaliados para comprovação da vacina conforme guia do FDA, ou seja, limite inferior do IC > 30%, estimativa de EV >= 50%, randomização e análise interina;   

14. (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO – DEEC – Estudo Fase 3 – SYN 002/20 – RESIST): a metodologia estatística para o endpoint de eficácia deverá ser ajustada para seguir o guia do FDA na qual define o limite inferior do IC > 30%, estimativa de EV >= 50%. Ambos os critérios terão que ser utilizados tanto na análise final quando em análise de eficácia em análise interina. As hipóteses apresentadas no protocolo não estão adequadas;       

15. (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO – DEEC – Estudo Fase 3 – SYN 002/20 – RESIST): a metodologia estatística para endpoints secundários de eficácia também deverá ser ajustada para seguir as regras do guia do FDA;   

16. (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO – DEEC – Estudo Fase 3 – SYN 002/20 – RESIST): o item referente à análise interina deverá ser ajustado;   

17. (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO – DEEC – Estudo Fase 3 – SYN 002/20 – RESIST): descrever as análises de sensibilidade a serem utilizadas;   

18. (DOSSIÊ ESPECÍFICO DE ENSAIO CLÍNICO – DEEC – Estudo Fase 3 – SYN 002/20 – RESIST): esclarecimentos sobre o comitê de avaliação de segurança.   

Em relação aos pontos que precisam ser avaliados pela Anvisa no pedido de autorização de uso emergencial, temos, de forma resumida, as seguintes questões:  

Relatórios do(s) estudo(s) clínico(s), que incluam os resultados da análise interina ou final de desfecho primário do(s) estudo(s) clínico(s) de fase 3 demonstrando, pelo menos, 50 % de eficácia. 

O critério de sucesso estatístico deve ser que o limite inferior do intervalo de confiança (ajustado para alfa apropriado) seja maior que 30%, ou, em caso de parâmetros alternativos, que estes tenham sido pré-aprovados pela Anvisa.  

Esses relatórios devem incluir minimamente:  

a)            Critérios de inclusão e exclusão de voluntários participantes da pesquisa. 

b)     Descrição detalhada das características demográficas por braço do estudo e outras características importantes para a avaliação de eficácia e segurança, como presença e percentual de participantes com comorbidades, tratamentos concomitantes, uso permitido de outras vacinas.  

c)         Descrição detalhada dos desfechos e de como foi feita a avaliação de cada desfecho no estudo, incluindo definição de caso de Covid-19 e escalas utilizadas para avaliação de gravidade, sintomas considerados para definir a necessidade de coleta de amostras para confirmação virológica, procedimentos para monitoramento de sintomas dos participantes, definição de períodos de dias, com máximos e mínimos, a partir do primeiro dia de sintomas para coleta de amostras para confirmação sorológica.   

d)         Tempo médio de acompanhamento dos participantes após a administração do esquema completo de vacinação para a população de análise de segurança e de eficácia.  

e)           Listagens de dados necessárias para apoiar as análises críticas como: resultados individuais de sorologia de base, diagnóstico prévio de Covid-19 com os resultados de testes realizados, resultados individuais dos desfechos de imunogenicidade, data de coletas, número de amostras coletadas e resultados para os testes para confirmação virológica da infecção por Sars-CoV-2 para todos os participantes que foram sintomáticos no estudo.  

f)         Relatórios de validação dos ensaios bioanalíticos utilizados para avaliar os desfechos do estudo clínico de fase 3.   

g)         Dados de segurança acumulados dos estudos de fase 1 e 2, com foco nos eventos adversos graves, eventos adversos de interesse especial e casos graves de Covid-19, acompanhados das respectivas narrativas detalhadas, e o plano de monitoramento para detecção de eventos adversos tardios, justificando o período proposto.  

h)      Dados de segurança dos estudos de fase 3 referentes a um seguimento mediano de, pelo menos, dois meses após a última imunização e estabelecimento de um perfil de segurança preliminar para eventos adversos graves e de interesse especial e para exacerbação da doença respiratória. Devem ser fornecidas as narrativas detalhadas dos eventos adversos graves, de interesse especial e casos graves de Covid-19.   

Outros pontos de análise:  

Além desses dados, há necessidade de avaliação das boas práticas de fabricação de cada local de produção do insumo farmacêutico e da vacina na forma acabada, dos demais dados de qualidade, estabilidade e o plano de monitoramento no Brasil.  

Quando a vacina contra a Covid-19 não estiver sendo avaliada em ensaios clínicos conduzidos no Brasil e pretende registrar, caberá à requerente:  

– apresentar a estratégia do patrocinador quanto à condução dos ensaios estudos clínicos em outro país e que, demonstrando a intenção de acompanhamento dos participantes para a avaliação de eficácia e segurança dos participantes do estudo pivotal por pelo menos 1 ano, incluindo estratégia para avaliação de exacerbação da doença respiratória (RDE); 

– garantir que terá acesso aos dados gerados em sua totalidade, bem como garantir e demonstrar que os estudos pré-clínicos e clínicos foram conduzidos conforme as diretrizes aceitas nacional e internacionalmente (por exemplo, se foram seguidos os guias do ICH e se a vacina é produzida em país membro do PIC/s), e que os ensaios e dados clínicos obtidos em outros países sejam aplicáveis à população brasileira; 

– seguir a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) 55/2010 e, antes do protocolo, fazer uma prévia apresentação para a Anvisa do racional clínico, da qualidade e dos estudos conduzidos em outros países. 

Fonte: https://www.gov.br/anvisa